El explorador español Francisco de Orellana fue el primer europeo en recorrer el Río Amazonas en 1542. Partió desde el Cusco, en el Perú en 1541, llegando a Quito (Ecuador) desde donde a fines de dicho año parte por el río Napo, llegando hasta su desembocadura en el Perú, cerca de la actual ciudad de Iquitos, hasta que en agosto de 1542 alcanzó la desembocadura del Amazonas en el Océano Atlántico.
Así mismo, Orellana informó que la zona estaba densamente poblada, sugiriendo niveles de población que exceden incluso los que se presentan hoy día. A pesar de que es posible que Orellana haya exagerado el nivel de desarrollo de los amazónicos, sus descendientes seminómadas tienen la extraña particularidad entre las sociedades primitivas de una aristocracia hereditaria, aunque sin tierras, una anomalía histórica para una sociedad sin una cultura agraria sedentaria.
Esto sugiere que estas culturas fueron anteriormente sociedades agrarias más civilizadas pero que, después de la catástrofe demográfica en América tras la llegada de los europeos en los siglos XVI y XVII, revirtieron a modos de existencia menos complejos aunque manteniendo ciertas tradiciones. Además, muchos pueblos indígenas se vieron forzados a adaptarse a una vida nómada para protegerse del colonialismo. Esto pudo hacer menos atractivos algunos beneficios de la terra preta, como su capacidad para autorenovarse, debido a que los granjeros debían mudarse para estar seguros. «Talar y quemar» pudo entonces haber sido una adaptación a esas condiciones.
El primer ascenso del río Amazonas por un europeo fue en 1638 por Pedro Teixeira, portugués, quien invirtió la ruta de Orellana y alcanzó Quito a través del río Napo. Regresó en 1639 con los padres jesuitas Acuna y Artieda, delegados del virrey del Perú para acompañar a Texeira.
A principios del siglo XX, Manaos vivía intensamente de la denominada Fiebre del caucho. Considerada la ciudad brasileña más desarrollada y entre las más prósperas del mundo, Manaos era la única ciudad del país en tener luz eléctrica y sistema de agua por caños y alcantarillas. El apogeo del ciclo del Caucho se dio entre los años 1890 y 1920, época en que la ciudad gozaba de tecnologías que otras ciudades del sur de Brasil aún no tenían, como tranvías eléctricos, avenidas construidas sobre pantanos, y edificios imponentes y lujosos, como el Teatro Amazonas, el Palacio de Gobierno, el Mercado Municipal y el predio de la Aduana.
El Ferrocarril Madeira-Mamoré, construido entre 1907 y 1912 en el estado de Rondônia, también conocido como el ferrocarril del diablo debido a las miles de muertes ocurridas durante su construcción, el último trecho de la vía férrea, fue inaugurado con la llegada del primer tren a la ciudad de Guajará Mirim, fundada en esa misma fecha. El ferrocarril tenía como propósito principal transportar la producción de caucho de Bolivia y Brasil hacia el puerto de Belém.
La línea férrea fue parcialmente desactivada en los años 1930 y totalmente desactivada en 1972. Volvió a funcionar en 1981 en un trecho de apenas siete kilómetros de los 364 del total original y solamente para fines turísticos.
